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石墨烯及其衍生物在癌癥診療中的研究進(jìn)展

  • 發(fā)布時(shí)間2024-03-15 11:11
  • 發(fā)布人金彩集團
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摘    要

癌癥是全球主要死亡原因之一,對人類(lèi)健康構成嚴重威脅。近年來(lái),納米醫學(xué)取得較大進(jìn)展,石墨烯及其衍生物具有優(yōu)異的光學(xué)吸收性、熱學(xué)傳導性、電學(xué)和力學(xué)特性,并含有大量的含氧活性基團,可通過(guò)多種方式進(jìn)行功能化修飾改變其性能,使其在癌癥的診療中表現出多種應用潛能。本綜述詳細闡述石墨烯及其衍生物在癌癥治療中的潛在靶點(diǎn),并介紹其在癌癥診斷中的作用,最后總結并展望存在的挑戰及未來(lái)發(fā)展方向,為癌癥診療提供新的思路。

癌癥是世界范圍內的主要公共衛生問(wèn)題,是導致死亡的主要原因之一。癌癥通常以癌細胞生長(cháng)不受機體的控制為特征,并在體內侵襲性擴散擾亂機體生理功能。迄今為止,已經(jīng)產(chǎn)生了多種癌癥治療方式,然而傳統的治療方式如化療、放療和手術(shù)切除往往不能達到有效治愈,還會(huì )給癌癥患者帶來(lái)疼痛等不適。其他新興的治療方式如免疫療法、基因療法和光療,在很大程度上彌補了傳統治療的局限性,但這些新方法還面臨其他困難,如全身毒副作用、過(guò)敏反應和對某些癌癥類(lèi)型的高度特異性等,阻礙了它們在臨床上的廣泛應用。隨著(zhù)納米醫學(xué)的發(fā)展,石墨烯作為一種碳基納米材料,因其獨特的理化性質(zhì)而成為癌癥診療中最具吸引力的材料之一,在癌癥診療中的應用引起關(guān)注。石墨烯及其衍生物與多種抗癌藥物的結合開(kāi)啟了癌癥治療的新紀元,提高治療效果的同時(shí)減少了不良反應,已經(jīng)被廣泛應用于癌癥診療的藥物載體,在癌癥治療和診斷中發(fā)揮著(zhù)重要作用。

1 石墨烯及其衍生物的生物學(xué)性質(zhì)

基于石墨烯的納米材料在生物醫學(xué)領(lǐng)域已被廣泛研究用于抗癌藥物的輸送。石墨烯及其衍生物,如氧化石墨烯(GO)、還原氧化石墨烯(rGO)和石墨烯納米帶(GNR)具有許多獨特和優(yōu)越的物理化學(xué)性質(zhì),通常被設計為與癌癥治療相關(guān)的材料,包括光療、化療和生物成像等。它們的二維結構在疏水面上提供了巨大的結合表面積,使得其能夠通過(guò)疏水相互作用或共軛雙鍵負載多種抗癌藥物,或通過(guò)靜電作用和氫鍵以非共價(jià)方式負載親水性藥物,這為藥物的遞送提供了良好的方式。此外,由于其基底部和邊緣存在易修飾的活性含氧基團,一些功能分子可以與它們連接并實(shí)現特定的靶向治療,從而達到優(yōu)異的抗腫瘤效果。此外,石墨烯的納米材料可通過(guò)sp2雜化獲得獨特的晶體結構,導致外源光吸收范圍變得更為廣闊,從紫外區域到紅外區域,特別是在近紅外區域,使得它們在近紅外照射下具有優(yōu)異的光學(xué)性能。石墨烯及其衍生物可以受到光能的刺激而產(chǎn)生高溫,而且其能夠攜帶多種光敏劑并在激光照射下產(chǎn)生活性氧,這說(shuō)明基于石墨烯的納米材料可以實(shí)現典型的光動(dòng)力療法從而有效地消除癌癥。綜上所述,基于石墨烯及其衍生物的光敏感性,通過(guò)外部光源的刺激,觸發(fā)其光熱效應,從而導致藥物的釋放。這種智能藥物輸送系統為癌癥精準診療提供了更多的選擇和可能性。

石墨烯及其衍生物在免疫學(xué)領(lǐng)域中具有獨特的特性。研究表明小顆粒石墨烯能夠激活免疫細胞,誘導細胞因子的釋放,并調節免疫反應。此外,通過(guò)對石墨烯進(jìn)行表面修飾,可以提高其免疫原性,顯著(zhù)降低免疫毒性,以更好地應用于癌癥診療。石墨烯基雜化納米材料能夠改善石墨烯的特性,獲得良好的微觀(guān)結構和機械性能。石墨烯基納米材料可以與各種聚合物形成殼-核結構,或直接嵌入到其他納米材料中,形成全新的聚合物。這種材料不僅保留了納米材料的優(yōu)良特性,還充分利用了石墨烯基材料的獨特優(yōu)勢。因此,基于石墨烯及其衍生物的納米材料在癌癥治療和診斷方面具有廣闊的應用前景。

2 石墨烯及其衍生物在癌癥治療中的潛在靶點(diǎn)

2.1 靶向P-糖蛋白

紫杉醇是胃癌治療中有潛力的一線(xiàn)藥物。然而,P-糖蛋白的存在會(huì )導致紫杉醇耐藥,因為P-糖蛋白可以將紫杉醇泵出胃癌細胞,從而降低細胞內的有效藥物濃度。為了解決這個(gè)問(wèn)題,Guo等開(kāi)發(fā)了一種藥物傳遞系統,將紫杉醇結合到聚乙二醇和氧化海藻酸鈉修飾的GO納米材料上,稱(chēng)為紫杉醇@GO-聚乙二醇-氧化海藻酸鈉。這種納米材料通過(guò)誘導線(xiàn)粒體跨膜電位的去極化來(lái)抑制P-糖蛋白的能量供應,抑制P-糖蛋白將紫杉醇泵出胃癌細胞。此外,使用近紅外輻射可以損傷線(xiàn)粒體,并且由光動(dòng)力療法產(chǎn)生的活性氧還可以減弱線(xiàn)粒體呼吸鏈復合酶的活性,進(jìn)一步減少P-糖蛋白的能量供應,從而抑制P-糖蛋白的外排功能,逆轉紫杉醇耐藥。GO基納米材料在HGC-27/紫杉醇細胞的胞質(zhì)中可檢測到,表明該材料具有良好的細胞內靶向能力。與游離紫杉醇相比,這種新型的納米材料在近紅外輻射下表現出更強的癌細胞殺傷力。總的來(lái)說(shuō),這種基于石墨烯的納米材料通過(guò)聯(lián)合化療和光療方式成功逆轉了胃癌細胞的紫杉醇耐藥性,為胃癌治療提供了一種新的途徑。

2.2 靶向微小RNA(miR)

近年來(lái),靶向miR的抗癌治療已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)。miR-214可以通過(guò)調節多條信號通路促進(jìn)口腔鱗狀細胞癌的細胞增殖。因此,針對miR-214的靶向治療可能為口腔鱗狀細胞癌的治療提供新的方式。Ou等報道了一種基因療法,利用帶有正電荷的聚乙烯亞胺(PEI)修飾的GO作為載體傳遞miR-214抑制劑,從而抑制口腔鱗狀細胞癌的細胞增殖。此外,GO-PEI-miR-214可以顯著(zhù)提高miR-214抑制劑在口腔鱗狀細胞癌細胞中的轉染效率,達到了單獨使用miR-214抑制劑時(shí)轉染率的10倍。這表明GO-PEI-miR-214是一種理想的miR胞內轉運體。綜上所述,基于石墨烯的納米載體通過(guò)靶向轉運miR-214抑制劑,為口腔鱗狀細胞癌的治療提供了更好的選擇。

2.3 靶向信使核糖核酸

免疫細胞是腫瘤微環(huán)境(TME)的重要組成部分。TME內免疫細胞與其他類(lèi)型細胞之間的動(dòng)態(tài)相互作用在腫瘤的發(fā)生中起著(zhù)關(guān)鍵作用。mRNA疫苗能夠被抗原提呈細胞攝取并表達腫瘤相關(guān)抗原,從而激活TME中的CD+4和CD+8 T細胞,引發(fā)細胞或體液免疫反應,從而對腫瘤產(chǎn)生殺傷作用。然而,這些基因疫苗僅能在特定的免疫細胞或淋巴管中表達,且不穩定、易被破壞,無(wú)法持續傳遞腫瘤相關(guān)抗原。為了解決這些問(wèn)題,Yin等合成了一種基于水凝膠的緩釋納米疫苗,該疫苗由PEI修飾的GO包裹著(zhù)編碼卵清蛋白和黑色素瘤治療用的疏水免疫佐劑Resiquimod (R848)的mRNA組成。這種納米載體能夠將卵清蛋白和R848運送到淋巴結,增加CD+8 T細胞數量,并產(chǎn)生抗原特異性的抗體和炎癥因子(如腫瘤壞死因子α)。實(shí)驗結果表明,該疫苗能夠激活免疫細胞發(fā)揮抗腫瘤作用,并且在治療后的血清中發(fā)現卵清蛋白特異性抗體,顯著(zhù)抑制肺轉移。上述結果進(jìn)一步證實(shí)了mRNA疫苗在抗腫瘤治療中的良好應用前景??偟膩?lái)說(shuō),基于GO包裹的mRNA納米疫苗可以為免疫細胞提供持續的腫瘤相關(guān)抗原傳遞,從而激活腫瘤免疫反應,具有良好的抗腫瘤潛力。

2.4 靶向細胞外基質(zhì)

卵巢癌侵襲性強,增殖速度快,常導致患者預后較差。Lee等提出了一種新的腫瘤靶向治療策略,他們利用二氫卟吩e6(Ce6)和聚乙二醇修飾石墨烯納米帶,構建了用于治療轉移性卵巢癌的GNR-聚乙二醇-Ce6納米復合體。這種復合體可以吸附在人卵巢癌細胞上,減少它們與細胞外基質(zhì)或間皮細胞之間的黏附,從而延緩了腫瘤細胞的解聚和擴散,使其更容易接觸順鉑和紫杉醇。此外,通過(guò)Ce6的局部給藥,卵巢癌細胞可以在超聲輻照下被有效消除,而且在驗證卵巢癌患者腹水樣本時(shí),發(fā)現這種納米復合物有效減弱卵巢癌細胞的轉移。因此,GNR-聚乙二醇-Ce6通過(guò)靶向細胞外基質(zhì),提高順鉑和紫杉醇在卵巢癌細胞中的藥物濃度,并通過(guò)超聲輻照實(shí)現了藥物的可控釋放,促進(jìn)有效的化療和聲動(dòng)力聯(lián)合治療。

2.5 靶向腫瘤細胞代謝

由于腫瘤細胞的異常代謝,腫瘤微環(huán)境通常具有弱酸性、高谷胱甘肽含量和過(guò)度表達基質(zhì)金屬蛋白酶2等特點(diǎn)。因此,為了實(shí)現高效的藥物傳遞,研究人員致力于設計基于TME內部特性的智能傳遞系統。Wu等通過(guò)將高谷胱甘敏感的牛血清白蛋白包裹的多柔吡星和基質(zhì)金屬蛋白酶2敏感的明膠組裝到GO,制備了新型的藥物傳遞系統,以實(shí)現可控的藥物釋放。在正常生理條件下,這個(gè)納米系統可以保持穩定,然而,當進(jìn)入TME時(shí),由于高表達的蛋白酶的作用,多柔吡星可以從納米系統中釋放出來(lái)。此外,在達到酸性、還原性和酶敏感性的腫瘤組織后,通過(guò)近紅外激光照射也可以實(shí)現多柔吡星的釋放,從而實(shí)現協(xié)同的化療和光熱治療。研究人員通過(guò)靶向腫瘤細胞代謝,基于氧化石墨烯研發(fā)了一種智能納米傳遞系統,為不同類(lèi)型癌癥的治療提供了新的方式。

3 石墨烯及其衍生物在癌癥影像學(xué)中的應用

在癌癥診斷中影像學(xué)起著(zhù)重要作用,常用的成像技術(shù)有CT、磁共振成像、正電子發(fā)射斷層成像、單光子發(fā)射計算機斷層成像、超聲和光聲成像,這些技術(shù)構成了癌癥成像的關(guān)鍵部分,但它們存在不良反應大、安全性低、成本高、敏感性差、靶向性差等問(wèn)題。因此,開(kāi)發(fā)和更新現有的癌癥成像方法是非常必要的。

在癌癥診斷中,碳納米材料具有良好的生物相容性、廣泛的紅外吸收和優(yōu)異的熒光性質(zhì)等特點(diǎn),同時(shí),碳納米材料具有較大的比表面積和良好的可修飾能力,因此還可以輸送各種對比劑或顯像劑用于細胞示蹤,在癌癥診斷中顯示出巨大的應用潛力。作為一種碳納米材料,石墨烯及其衍生物因具有熒光淬滅能力和光致發(fā)光特性引起了研究人員的廣泛關(guān)注。采用基于石墨烯的納米材料可以減輕一些對比劑對患者造成的不良反應,并具有很強的光穩定性,適用于多種生物成像技術(shù),如磁共振成像、CT、正電子發(fā)射斷層成像、超聲和光聲成像等。Yang等在分子信標的相對末端標記了2個(gè)Cy5分子,可以特異性地識別核酸,由于淬滅效應,它們的熒光信號會(huì )逐漸減弱。在熒光共振能量轉移的作用下,將分子信標結合到GO表面,進(jìn)一步增強了Cy5的分子間熒光淬滅。當納米復合體進(jìn)入腫瘤細胞并與靶分子miR-21結合時(shí),Cy5的熒光信號得到恢復,該方法降低了成像的熒光背景,顯著(zhù)提高了熒光強度。體內外實(shí)驗結果表明,所構建的納米復合體對多種腫瘤細胞具有良好的成像能力,表明GO基納米材料在腫瘤診斷中具有廣闊的應用前景。此外,GO和rGO也被認為是優(yōu)秀的光聲材料。Hu等用聚多巴胺-rGO制備了一種納米系統,并將吲哚菁綠連接到其中用于乳腺腫瘤的光熱治療和光聲成像。聚多巴胺能夠增強納米系統的水溶性和生物相容性,淬滅rGO的熒光并增強光聲成像的效率。體內成像實(shí)驗顯示,吲哚菁綠-聚多巴胺-rGO處理組比其他對照組具有更好的敏感度和光聲成像效果。以上結果表明,基于rGO的納米材料不僅可以用于提高癌癥治療效果,還可以應用于光聲成像進(jìn)行癌癥診斷。綜上所述,碳納米材料在癌癥診斷中具有巨大的應用潛力,可以用于改善現有成像方法的效果,提高癌癥治療的效率和精度。未來(lái)的研究應該繼續探索碳納米材料在癌癥成像中的應用,并不斷改進(jìn)和創(chuàng )新成像技術(shù),以實(shí)現更準確、可靠和安全的癌癥診斷。

4 總結與展望

本綜述對碳納米材料石墨烯及其衍生物在癌癥診斷和治療中取得的最新成就進(jìn)行概述。納米技術(shù)的蓬勃發(fā)展在生物醫學(xué)領(lǐng)域做出了巨大的貢獻。石墨烯及其衍生物由于其獨特的物理化學(xué)特性,在癌癥治療和診斷中顯示出巨大優(yōu)勢。它們廣泛的表面積可以與許多治療劑、成像分子和靶向藥物結合,顯著(zhù)改善靶向性、特異性和治療性能。由于其天然的光學(xué)特性,通過(guò)近紅外輻照可以實(shí)現對腫瘤細胞的消融。此外,由于石墨烯的多功能性,可以構建同時(shí)實(shí)現診斷和治療功能的多功能平臺,這在研發(fā)新的診療技術(shù)方面具有很好的應用前景。

盡管石墨烯及其衍生物在癌癥診療中取得了一定的進(jìn)展,但仍然存在一些問(wèn)題和挑戰。長(cháng)期納米毒性和藥代動(dòng)力學(xué)應該使用更合適的動(dòng)物模型進(jìn)行評估,因為這些性質(zhì)高度依賴(lài)于許多因素,如結構、合成方法、抗腫瘤機制、劑量和暴露時(shí)間等,還需要更全面的臨床試驗去研究石墨烯及其衍生物對免疫系統、中樞神經(jīng)系統和生殖系統的影響。此外,盡管光療在癌癥治療中具有很大優(yōu)勢,但精確地將熱量傳遞到腫瘤細胞以實(shí)現有效的腫瘤殺傷效果仍然具有挑戰性。在癌癥診斷方面,一些癌癥在早期階段診斷困難,迫切需要基于石墨烯及其衍生物的新型診斷方法,發(fā)揮其良好的生物學(xué)性能,為癌癥早期診斷提供依據,尋求最佳治療時(shí)間窗,延長(cháng)患者生存期,改善患者預后。


信息來(lái)源:直立石墨烯


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